1937年11月至1944年3月，陈云任中共中央组织部部长。在长达7年的时间里，他把马列主义建党学说与中国实际结合起来，在党的建设方面提出了许多独到的见解和观点，做出了不少科学的决策，在为党的政治路线服务方面起了关键性作用，使党的建设取得了长足的进展。
1937年11月29日，32岁的陈云同王明、康生一道乘飞机从苏联回国到达延安。这时，陕北的天气已经变得很冷，毛泽东等中共中央领导人冒着寒风到机场迎接。毛泽东神采奕奕，满脸笑容，走上去和他们一一拥抱，互致问候。陈云特地把大皮帽摘下来，给毛泽东戴上，自己换成布棉帽。王明、康生、陈云穿着黑色马裤、长筒马靴，跟延安的服装不一样，看着特别高大，特别有精神。毛泽东致欢迎词，用浓重的湖南方言说："喜从天降。"在说这句话的同时，把帽子抛得高高的，抛到空中，接下来又说："喜从天降。"不断地重复，大概有三四次重复，还说："是马克思给我们送来了天兵天将。"
12月9日至14日，中共中央召开政治局会议（史称"十二月会议"），讨论抗战形势和党的任务。会议根据形势发展的变化，对各地的工作重新作出部署，对中央领导机构成员也进行了调整。由于博古同王明、周恩来、董必武等被派往武汉长江局工作，会议决定由陈云接替博古担任中央组织部部长，李富春任副部长。
陈云接手中央组织部工作时，全党只有4万党员，同当时形势的需要很不适应。他上任不久，就提出要面向全国理顺组织机构。在他的努力下，我们党建立了一套适合当时实际情况的体系，由中央局、分局、省市委构成，根据地推到什么地方，组织建设、组织机构就跟到什么地方。
1938年3月，陈云组织起草了中央《关于大量发展党员的决议》，决议指出："为了担负起扩大与巩固抗日民族统一战线以彻底战胜日本帝国主义的神圣的任务，强大的党的组织是必要的。但应该指出，目前党的组织力量，还远落在党的政治影响之后，甚至许多重要的地区，尚无党的组织，或非常狭小。因此大量的十百倍的发展党员，成为党目前迫切与严重的任务。"决议还指出，党内在发展党员问题上要打破两种错误倾向：一种是关门主义倾向；另一种是在统一战线中忽视党的发展，以为党的扩大无足轻重，甚至于取消党的发展的倾向。决议要求，把发展党员作为每一个党员及各级党组织的经常的重要的工作之一。
陈云认为，中央组织部在党的组织工作上，不仅要面向延安、陕甘宁边区，而且要面向全国各个敌后根据地，面向国统区、敌占区的党组织。他要求中央组织部要建立相应的机构，确定人员，来尽量了解各方面党组织的工作情况，以便制订不同的政策，进行有针对性的领导。这个具有战略意义的建议，立即得到中央的批准，成为了中央组织部的指导方针。陈云还适时地提出建议，协助中央制定了一系列适用于不同地区的组织工作方针政策。
关于根据地，陈云提出"发展、巩固，再发展、再巩固"的方针，主张既要抓党员的数量，又要抓党员的质量。
关于国民党统治区，陈云提出要警惕国民党"反水"，要执行"精干隐蔽，长期埋伏，积蓄力量，以待时机"和"党内小党外大"的方针，既要加强党和群众的联系，又要学会保护自己。陈云主张打破国统区"中上层分子都不好"的旧传统观念，把统一战线工作重点放在中上层人士身上。
关于敌占区，陈云创造性地提出"除了本身精干以外，领导机关要放在外头"的新方针，就是将领导机关放在离根据地近一点的地方，在外面指挥，以避免领导机关一被破坏就导致白区工作的瘫痪。陈云说："过去在白区工作时，领导机关一被破坏，就全完了，连人都找不到。这怎样能行呢？一定要改变!"把"领导机关放在外头"的主张，适合敌占区的情况，既便于保存我们的力量，又能及时做好敌占区党的工作。后来，打败日本侵略者以后，蒋介石公开地进行反共，这一方针得到继续执行。
上述切合实际又有极强操作性的方针政策，极大地调动了各级党组织的积极性，扩大了统一战线，有效地促进了党组织的迅猛发展。到1938年底，党的组织有了很大发展，全国的党员人数从4万多增加到50多万。
1943年，陈云因过度疲劳，经诊断患了心脏病。3月，中央书记处根据医生的建议，决定他休养一段时间。陈云后来回忆说："我约在1943年上半年因患心脏病，由中央派刘少奇来接替我中央组织部工作，我也就离开了中央组织部工作。"
在担任中央组织部部长期间，陈云坚持用为党的政治路线服务的思想统领组织工作的全局，使我们党的力量获得了长足的发展。至党的七大召开时，我们党的党员人数已由1937年的4万余人发展到121万，干部人数也由3万余人发展到了40万左右。陈云为建设一个全国范围的、广大群众性的、思想上政治上组织上完全巩固的布尔什维克化的中国共产党作出了巨大贡献。
